• 研究描述了Dbr1基因如何阻止TDP-43-a蛋白的毒性累

    2019-06-12 14:24:31

    研究描述了Dbr1基因如何阻止TDP-43-a蛋白的毒性累积 2012年10月29日 格拉德斯通研究所和斯坦福大学医学院的科学家们发现,修饰基因是如何阻止神经细胞中蛋白质的毒性累积的。这些发

      研究描述了Dbr1基因如何阻止TDP-43-a蛋白的毒性累积

      2012年10月29日

      格拉德斯通研究所和斯坦福大学医学院的科学家们发现,修饰基因是如何阻止神经细胞中蛋白质的毒性累积的。这些发现表明了治疗各种神经退行性疾病的潜在新策略,包括肌萎缩侧索硬化症(ALS或Lou Gehrig病) - 一种无法治愈的致命疾病。

      格拉德斯通和斯坦福大学的科学家们在认识到结合他们的努力可以加强他们的成果之前,独立地开始了他他们的发现 - 涉及神经科学家和遗传学家的工作 - 强调了在处理复杂的神经退行性疾病(如肌萎缩侧索硬化症)时协作和跨学科研究的重要性。

      肌萎缩侧索硬化症通常在40到75岁之间发作,摧毁身体的运动神经元 - 控制肌肉运动的神经细胞。这导致肌肉无力,吞咽和呼吸困难,瘫痪,最终导致死亡 - 通常在诊断后仅三到五年。在任何时候,多达30,000名美国人与ALS生活在一起 - 这会折磨物理学家斯蒂芬霍金并杀死棒球传奇人物Lou Gehrig。

      在今天在线发表在Nature Genetics上的一篇论文中,斯坦福大学副教授Aaron D. Gitler,博士和Gladstone高级研究员Robert V. Farese,Jr。,MD和Steve Finkbeiner博士,实验室的研究人员描述了如何关闭在酵母细胞和从大鼠获得的神经元中称为Dbr1的基因可以保护两种细胞类型免受TDP-43-a蛋白质的毒性作用,该蛋白质在ALS中起关键作用。

      “产生TDP-43的基因突变可导致该蛋白质在细胞中积聚”。弗雷泽博士说,他也是加州大学旧金山分校的教授,格拉德斯通是该校的附属机构。随着时间的推移,TDP-43在运动神经元内的积累可达到毒性水平并与RNAs结合 - 小块遗传物质充当基因和蛋白质之间的中介。一种理论认为,这种结合会干扰RNA的正常功能并损害细胞的整体健康。最终,神经元降解并死亡,促成ALS症状的快速进展。

      已经知道TDP-43有助于ALS。但是直接禁用这种蛋白质不是一种选择,因为TDP-43对细胞存活至关重要。但是,它太多是有毒的。因此,格拉德斯通和斯坦福大学的研究人员不得不寻找可能被劫持的其他基因以降低这些毒性水平。一种这样的基因Dbr1产生通常分解RNA的酶。研究小组发现,如果降低Dbr1水平,RNA就无法分解。然后,这些未加工的RNA可以用作“诱饵”。结合TDP-43,将其安全地存放 - 并且可能允许维持健康神经元的RNA继续正常运作。

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      在实验室实验中,Farese博士和Gladstone博士后研究员Matthew Higgins博士首次表明酵母是研究肌萎缩侧索硬化症的优秀模型。

       酵母中的许多RNA加工基因类似于人类中发现的那些 - 包括Dbr1。与此同时,Gitler博士的实验室发现Dbr1在酵母模型中抑制了TDP-43的毒性。因此,Farese和Gitler实验室将这些发现与Finkbeiner博士实验室分析的大鼠神经元进行了比较。

      “即使数百万年的进化分离了酵母和大鼠,我们在两种模型中都发现了相同的结果,”希金斯博士说,该研究的主要作者之一。

       “我们的综合分析显示,剩余的RNA充当诱饵诱骗TDP-43结合它们而不是对细胞存活至关重要的RNA。细胞保持健康。

      这些调查结果虽然是初步的,但可能会产生深远影响,因为它们可能与ALS以外的其他情况有关。例如,在额颞叶痴呆(FTD)中也观察到TDP-43毒性,这是一种导致进行性记忆丧失的早发性痴呆的形式。然而,在Dbr1可用于治疗患者之前仍存在问题。

      “我们还不知道如何关闭活生物体中的Dbr1基因会影响生物体的整体健康状况”。吉特勒博士是该论文的高级作者之一。 “我们的下一步是将这些研究从酵母和细胞培养扩展到活动物模型中。然后我们可以开始识别可能抑制Dbr1的小分子。

      “我们对未来ALS患者的共同努力结果可能意味着什么感到乐观”。 Finkbeiner博士补充说,他也是加州大学旧金山分校的教授。 “患有肌萎缩侧索硬化症的人生活和死亡的时间太长,没有恢复的希望。我们相信这些调查结果可能是朝着改变这一趋势迈出的一步。

      资料来源:格拉德斯通研究所